Tras décadas de fracasos y espera, la FDA aprobó a Aducanumab para el tratamiento del alzhéimer, una enfermedad neurodegenerativa. El fármaco muestra una eficacia clínica modesta e incluso dudosa, por lo que los especialistas no lo consideran como un remedio definitivo para este padecimiento pero sí un estímulo para el desarrollo de nuevos medicamentos.
Por Elisabet Sánchez Mejías, Investigadora Postdoctoral del CIBERNED y del IBIMA, y Antonia Gutiérrez, catedrática Biología Celular.
Ciudad de México, 4 de septiembre (The Conversation).- Actualmente, la humanidad se está viendo retada por la aparición de una nueva enfermedad que hace ya más de un año se convirtió en pandemia. Aunque el impacto socioeconómico está resultando devastador, tras 20 meses desde su origen, los científicos han sido capaces de desarrollar un tratamiento preventivo y eficaz basado en la inmunoterapia.
Sin embargo, no ocurre lo mismo con otras enfermedades que tienen un recorrido más largo. Pese al evidente progreso científico en los últimos años, la enfermedad de Alzheimer continúa sin tener una cura y todavía no se conocen las causas que la originan.
Con cifras epidémicas que crecen en paralelo al envejecimiento de la población, esta devastadora enfermedad neurodegenerativa representa la principal causa de demencia, con 50 millones de afectados a nivel mundial. Se prevé que este número se haya triplicado en 2050. Si tuviésemos en cuenta, además, la carga familiar y asistencial, el número de afectados sería mucho mayor.
LAS CAUSAS DEL ALZHÉIMER
El alzhéimer es una enfermedad muy compleja que se caracteriza, a nivel patológico, por la acumulación en el cerebro de agregados proteicos tóxicos de beta-amiloide (formando las placas seniles) y fosfo-tau (formando los ovillos neurofibrilares). También se produce la activación de componentes del sistema inmune innato cerebral y la pérdida sináptica y neuronal, que en conjunto lleva al deterioro cognitivo y la demencia.
Algunos casos pueden ser familiares, debido a mutaciones en genes concretos. Pero la mayoría son esporádicos y su origen es desconocido aún. La hipótesis amiloide establece que la acumulación de beta-amiloide es el evento inicial desencadenante del proceso neurodegenerativo.
De hecho, esta acumulación proteica comienza hasta 30 años antes de que aparezcan los primeros síntomas clínicos, durante la denominada fase preclínica o asintomática.
Esta hipótesis ha dominado el programa de diseño de fármacos para el alzhéimer los últimos 25 años, aunque es muy cuestionada debido al continuo fracaso de los ensayos clínicos dirigidos al beta-amiloide.
Sin embargo, sigue considerándose una explicación probable y numerosas terapias que se encuentran actualmente bajo ensayo tienen como objetivo reducir los niveles de beta-amiloide cerebral. También ha sucedido esto con la que hablaremos en este artículo.
UN NUEVO MEDICAMENTO SALE A LA LUZ
El pasado 7 de junio, en medio de este contexto tan desolador, la Agencia del Medicamento de Estados Unidos o FDA aprobó por sorpresa un fármaco para el alzheimer. Se llama Aducanumab (o Aduhelm, como será comercializado por la farmacéutica Biogen).
Esta histórica y controvertida decisión sitúa al Aducanumab como el primer fármaco modificador de la enfermedad aprobado para su uso. Su efecto no es sólo sintomático, como los escasos medicamentos disponibles (el último de ellos, la “memantina”, fue aprobado en 2003), sino que tiene como objetivo frenar o retrasar el avance de la patología cerebral.
Aducanumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente al beta-amiloide. Se trata de una inmunoterapia pasiva en la que los anticuerpos se administran mensualmente vía intravenosa para eliminar el beta-amiloide cerebral. Por todo ello, la noticia parecía, a simple vista, realmente esperanzadora.
EL PRECIO Y LA ESCASEZ DE DATOS CAUSAN POLÉMICA
Aunque pacientes, familiares y asociaciones de Alzheimer han recibido con entusiasmo esta noticia, la comunidad científica se muestra prudente y algo reticente al respecto. La controversia está servida.
En 2016 se publicaron los primeros resultados positivos de Aducanumab demostrando su eficacia para reducir el beta-amiloide cerebral en un grupo pequeño de pacientes (estudio PRIME, fase Ib). Esto llevó a la realización de dos grandes ensayos clínicos en fase III, denominados ENGAGE y EMERGE, con tres mil 285 pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia temprana, en diferentes centros y países, patrocinados por la farmacéutica Biogen.
En marzo del 2019 Biogen decidió suspender ambos ensayos, antes de su finalización, al no obtener evidencias de mejora cognitiva.
Sin embargo, inesperadamente, pocos meses después, la farmacéutica, tras revisar los ensayos, solicitó la aprobación del fármaco a la FDA. Alegó la inclusión de nuevos datos obtenidos en los pacientes tratados con las dosis más altas de Aducanumab.
In June the @US_FDA made a landmark decision to approve Alzheimer’s drug #aducanumab. We know that this is of huge interest to people affected by dementia.
Read our blog to learn more about the drug and what's next for the UK 👇 https://t.co/l7DDY7G6DC pic.twitter.com/PuFhgxGzn0
— AlzheimersResearchUK 🍊 (@AlzResearchUK) August 30, 2021
En este sentido, Biogen mostró cómo los pacientes del ensayo EMERGE, pero no los de ENGAGE, presentaron una progresión más lenta del deterioro cognitivo. Los datos se extraían tras 18 meses de tratamiento en comparación con el grupo placebo. Pero un ensayo positivo y otro negativo no son concluyente para sustentar la eficacia de este fármaco.
En noviembre de 2020 un comité de expertos asesor de la FDA, tras analizar detenidamente los datos mostrados por Biogen, emitió un informe negativo con 10 votos en contra y una abstención. Las razones eran que no habían encontrado evidencias científicas contundentes de mejora cognitiva en los pacientes tras el tratamiento con Aducanumab.
Además, el comité incidió en el elevado coste del tratamiento (unos 45 mil euros anuales por cada persona que lo necesite) así como en los efectos secundarios manifestados por los pacientes. Los más comunes fueron los edemas y las microhemorragias cerebrales (ARIA), detectadas por neuroimagen, y frecuentes en este tipo de inmunoterapias.
Sin embargo, la FDA aprobó el fármaco por la vía acelerada. Ahora que conocen la polémica suscitada seguirán monitorizando el fármaco y han requerido a Biogen que realice un nuevo ensayo para verificar su beneficio clínico.
¿POR QUÉ APROBARON EL FÁRMACO?
Según la FDA, este mecanismo de autorización rápida está justificado por la urgencia sociosanitaria devenida por la enfermedad y la inexistencia de un tratamiento efectivo. Además, también plantearon la presunción de que el fármaco demostrará beneficios cognitivos en un nuevo estudio a largo plazo (EMBARK), tras la evidencia de su efecto anti-amiloide.
Este mismo procedimiento urgente ya se había aplicado en otras ocasiones para otras enfermedades como el cáncer, SIDA o más recientemente para la COVID-19.
Aunque Aducanumab no será el remedio definitivo para el alzhéimer, su eficacia clínica es modesta e incluso dudosa. Es el primer fármaco aprobado tras décadas de fracasos y espera. Por eso, representa una nueva etapa esperanzadora para los pacientes. Esta aprobación histórica, supone, al menos, un estímulo para que las farmacéuticas inviertan en el desarrollo de nuevos fármacos para modificar el curso del alzhéimer.
No obstante, no es la única terapia anti-amiloide bajo ensayo. Actualmente existen otros anticuerpos en fases avanzadas. La realidad de las terapias para modificar la progresión del alzhéimer está cada vez más cerca.
